Opuszczasz stronę internetową

Opuszczasz tę stronę internetową i przechodzisz na inną. Amgen nie ponosi odpowiedzialności za jej treść ani nie przyjmuje jej jako własnej.

Wróć Kontynuuj

Autor: prof. dr hab. n. med. Piotr Radziwon

Wstęp

Niedokrwistość indukowana chemioterapią (Chemotherapy-Induced Anemia, CIA) jest jednym z najczęstszych powikłań leczenia pacjentów z chorobą nowotworową, wpływającym na jakość życia, skuteczność i tolerancję leczenia choroby nowotworowej 1. Uszkodzenie szpiku i hamowanie erytropoezy prowadzące do niedokrwistości może wystąpić nie tylko na skutek tradycyjnej chemioterapii, ale także jako niepożądany efekt nowych leków przeciwnowotworowych, w szczególności inhibitorów kinazy tyrozynowej, przeciwciał monoklonalnych, leków immunomodulujących 2-4. Dodatkowo do rozwoju niedokrwistości może przyczyniać się indukowana lekami dysfunkcja nerek poprzez niedostateczną produkcję endogennej erytropoetyny. Inhibitory punktów kontrolnych (m.in.: niwolumab, ipilimumab i pembrolizumab), wprawdzie rzadko, ale mogą powodować indukowaną przeciwciałami niedokrwistość autoimmunohemolityczną 5.

Częstość występowania CIA

W badaniu ECAS (European Cancer Anemia Survey), które objęło ponad 15,000 pacjentów wykazano wzrost częstości występowania niedokrwistości z 32% u nowo zdiagnozowanych pacjentów przed rozpoczęciem leczenia do 44-51% w trakcie chemioterapii lub chemio- i radioterapii6. Waters i wsp. donosili, że u 86% z 906 pacjentów otrzymujących chemioterapię z powodu raka płuca rozwinęła się niedokrwistość podczas leczenia lub do miesiąca po jego zakończeniu7.
Włączenie do leczenia standardowego terapii celowanych z zastosowaniem inhibitora receptora naskórkowego czynnika wzrostu (anty-EGFR), inhibitora receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu - 2 (anty-HER-2), inhibitora receptora czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (anty-VEGF(R)), czy inhibitora kinazy tyrozynowej (TKI) zwiększa ryzyko niedokrwistości o 7%. W szczególności: erlotinib, gefitinib, trastuzumab i sunitinib znacząco podwyższają ryzyko niedokrwistości. Co ciekawe ryzyko wystąpienia niedokrwistości jest jeszcze wyższe, gdy stosowane jest tylko leczenie celowane w porównaniu do skojarzonego leczenia z chemioterapią8. W przypadku stosowania terapii CAR-T niedokrwistość stwierdzana jest u 7-22,6 % pacjentów9.

Wpływ CIA na przebieg leczenia

1. Zmniejszenie tolerancji chemioterapii i konieczność redukcji dawek
Wystąpienie ciężkiej niedokrwistości już w pierwszym cyklu chemioterapii wiąże się z wyższym ryzykiem redukcji dawki lub opóźnienia jej podania w kolejnym cyklu leczenia10. Niezależnie od stopnia zaawansowania choroby nowotworowej niedokrwistość ze stężeniem hemoglobiny poniżej 10 g/dl zwiększała istotnie ryzyko opóźnienia lub redukcji podania kolejnej dawki chemioterapii11.
2. Osłabienie odpowiedzi na leczenie, gorsza skuteczność chemioterapii, radioterapii i immunoterapii
Obniżone stężenie hemoglobiny oznacza zmniejszoną zdolność przenoszenia tlenu przez krew prowadzącą do hipoksji guza12. Hipoksja z kolei, zaburza kinetykę proliferacji komórek i zmianę cyklu komórkowego. Oba te zjawiska mogą mieć wpływ na liczbę komórek niszczonych przez chemio- czy radioterapię. Dodatkowo, hipoksja guza nasila progresję choroby i może zwiększać agresywność nowotworu poprzez wpływ na selekcję klonalną oraz zmiany genomu12,13 (ryc.1). Innym niekorzystnym skutkiem hipoksji jest mniejszy potencjał do wytwarzania rodników tlenowych, będących jednym z mechanizmów terapii przeciwnowotworowych. Nie bez znaczenia jest też wpływ hipoksji na wzrost oporności komórek nowotworowych na apoptozę oraz stymulacja angiogenezy.
Wpływ niedokrwistości na oporność na leczenie i rokowanie15
Rycina 1. Wpływ niedokrwistości na oporność na leczenie i rokowanie15.
Obserwacje kliniczne wykazały, że hipoksja sprzyjała oporności nowotworu na leczenie poprzez obniżenie radioczułości komórek nowotworowych14. Inne badania dowiodły, że z hipoksją związane były: krótszy okres przeżycia, krótszy czas wolny od choroby, większa skłonność do nawrotu choroby, mniejsza miejscowa kontrola nowotworów głowy i szyi, raka szyjki macicy i mięsaka15.
3. Zwiększone ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych
Hipoksja jest jednym z najważniejszych czynników patogenetycznych chorób sercowo-naczyniowych16-18. Ze względu na fakt, iż czynnik indukowany przez hipoksję 1α (HIF-1α) bezpośrednio lub pośrednio kontroluje geny związane z transportem glukozy, VEGF, enzymami glikolitycznymi, czynnikami przeżycia komórek, hipoksja ma swój udział w rozwoju miażdżycy, nadciśnienia płucnego, zaburzeń rytmu serca i niewydolności serca. U podłoża rozwoju chorób układu krążenia jest niedotlenienie powodujące zaburzenia pobudzenia współczulnego, stres oksydacyjny, reakcję zapalną, uszkodzenie śródbłonka, nieprawidłowy metabolizm glukozy i lipidów19,20. Hipoksja może potęgować kardiotoksyczne działanie leków przeciwnowotworowych: niedotlenienie mięśnia sercowego, indukowanie apoptozy miocytów (fluoropirydyny), zaburzenia przewodnictwa, niemiarowości (taksany), stres oksydacyjny, uszkodzenie śródbłonka i komórek mięśnia sercowego, ekspresja prozapalnych chemokin i cytokin (leki alkilujące), zmiany kurczliwości mięśnia sercowego (przeciwciała monoklonalne blokujące receptor HER2/ErbB, inhibitory kinazy tyrozynowej), hamowanie produkcji NO skutkujące rozwojem nadciśnienia, dysfunkcja mikrokrążenia wieńcowego (VEGFR/PDGFR, inhibitory kinazy tyrozynowej)21.
4. Obniżona jakość życia
Niedokrwistość jest niezależnym czynnikiem ryzyka pogorszenia jakości życia pacjentów. Obniża się ona w istotny sposób, gdy stężenie hemoglobiny jest poniżej 12 g/dl, a u kobiet po 60 roku życia już poniżej 13 g/dl22. Dodatkowo sama choroba nowotworowa jak i jej leczenie także często prowadzą do obniżenia dobrostanu fizycznego i psychicznego pacjentów. Obniżona jakość życia może być przyczyną zmiany rodzaju leczenia, gorszej współpracy pacjenta z lekarzem, a nawet rezygnacji z terapii.
5. Gorsze rokowanie
Niedokrwistość jest negatywnym czynnikiem rokowniczym. Wskaźniki średniego przeżycia pacjentów, u których stężenie hemoglobiny utrzymywało się powyżej 12 g/dl były statystycznie istotnie wyższe w porównaniu do tych pacjentów z niższymi stężeniami hemoglobiny7.

Podsumowanie

Niedokrwistość indukowana nowotworem jest częstym i istotnym problemem klinicznym. Ma ona wpływ na obniżenie jakości życia pacjentów, osłabienie odpowiedzi na leczenie, gorszą skuteczność chemioterapii, radioterapii i immunoterapii. Może przyczyniać się do zmniejszenia tolerancji chemioterapii i zmuszać do redukcji dawek. Hipoksja, będąca skutkiem niedokrwistości zwiększa ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych. i pogarsza rokowanie.
POL-291-0825-80034

  • Piśmiennictwo

    1. Steinberg D. Anemia and cancer. CA Cancer J Clin. 1989;39:296.
    2. Zhou Y, Zhang X, Wu X i wsp. A prospective multicenter phase II study on the efficacy and safety of dasatinib in the treatment of metastatic gastrointestinal stromal tumors failed by imatinib and sunitinib and analysis of NGS in peripheral blood. Cancer Med 2020;9:6225–33.
    3. Siena S, Di Bartolomeo M, Raghav K i wsp. Trastuzumab deruxtecan (DS-8201) in patients with HER2-expressing metastatic colorectal cancer (DESTINY-CRC01): a multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 2021;22:779–89.
    4. Zhang T, Harrison MR, O’Donnell PH i wsp. A randomized phase 2 trial of pembrolizumab versus pembrolizumab and acalabrutinib in patients with platinum-resistant metastatic urothelial cancer. Cancer 2020;126:4485–97.
    5. Friedman CF, Proverbs-Singh TA, Postow MA. Treatment of the immune related adverse effects of immune checkpoint inhibitors: A review. JAMA Oncol. 2016;2:1346.
    6. Ludwig H, Van Belle S, Barrett-Lee P i wsp. The European Cancer Anaemia Survey (ECAS): a large, multinational, prospective survey defining the prevalence, incidence, and treatment of anaemia in cancer patients. Eur J Cancer 2004;40:2293–306.
    7. Waters JS, O’Brien ME, Ashley S. Management of anemia in patients receiving chemotherapy. J Clin Oncol 2002;20:601–3.
    8. Barni S, Cabiddu M, Guarneri P i wsp. The risk for anemia with targeted therapies for solid tumors. Oncologist. 2012;17:715.
    9. Liu Q, Hu T, Li H i wsp. Prolonged haematologic toxicity in CAR-T-cell therapy: A review. J Cell Mol Med. 2023;27:3662-3671
    10. Ning K, Sun X, Liu L, He L. Prevalence and contributing factors of anemia in patients with gynecological cancer: a retrospective cohort study. Sci Rep. 2024;14:10628.
    11. Family L, Xu L, Xu H i wsp. The effect of chemotherapy-induced anemia on dose reduction and dose delay. Support Care Cancer 2016;24:4263.
    12. Vaupel P, Mayer A. Hypoxia in cancer: significance and impact on clinical outcome. Cancer Metastasis Rev. 2007;26:225.
    13. Schreiner P, Siracká E, Siracký J i wsp. The effect of anemia on the radiotherapy results of the uterine cervix cancer. Neoplasma. 1975;22:655.
    14. Harrison L, Blackwell K. Hypoxia and anemia: factors in decreased sensitivity to radiation therapy and chemotherapy? Oncologist. 2004;9 Suppl 5:31.
    15. Blohmer JU, Dunst J, Harrison L i wsp. Cancer-related anemia: biological findings, clinical implications and impact on quality of life. Oncology. 2005;68 Suppl 1:12.
    16. Li X, Zhang Q, Nasser MI i wsp. Oxygen homeostasis and cardiovascular disease: A role for HIF? Biomed. Pharmacother. 2020;128:110338.
    17. Takahashi K, Ueda S, Kobayashi T i wsp. Chronic intermittent hypoxia-mediated renal sympathetic nerve activation in hypertension and cardiovascular disease. Sci. Rep. 2018;8:17926.
    18. Semenza, G. L. Hypoxia-inducible factor 1 and cardiovascular disease. Annu Rev. Physiol.2014;76:39.
    19. Liu M, Galli G, Wang Y i wsp. Novel therapeutic targets for hypoxia-related cardiovascular diseases: the role of HIF-1. Front. Physiol. 2020;11:774.
    20. Mylonis I, Simos G, Paraskeva E. Hypoxia-inducible factors and the regulation of lipid metabolism. Cells. 2019;8:214.
    21. Morelli MB, Bongiovanni C, Da Pra S i wsp. Cardiotoxicity of Anticancer Drugs: Molecular Mechanisms and Strategies for Cardioprotection. Front Cardiovasc Med. 2022;9:847012.
    22. Wouters HJCM, van der Klauw MM, de Witte T i wsp. Association of anemia with health-related quality of life and survival: a large population-based cohort study. Haematologica. 2019;104:468-476.